La berline et le Station Wagon reçoivent de série le système de prévention Pre-Safe, qui active automatiquement des mesures de protection du conducteur et du passager avant en cas de risque d’accident, permettant ainsi un fonctionnement optimal des ceintures de sécurité et des airbags lors de la collision. Pour éviter les collisions par l’arrière, Mercedes équipe sa Classe E de feux de stop clignotants. En cas de risque d’accident, ces feux avertissent mieux les véhicules qui suivent que ne le font les feux de stop classiques. Les tests effectués par les ingénieurs de Mercedes montrent qu’un signal d’avertissement clignotant en cas de freinage d’urgence permet de gagner jusqu’à 0,2 seconde en moyenne sur le temps de réaction de freinage des conducteurs. Ainsi, à une vitesse de 100 km/h par exemple, la distance d’arrêt est réduite de 5,50 mètres.
Six des dix moteurs de la Classe E sont des versions perfectionnées ou des nouveaux développements. La puis-sance de la version E 200 CDI augmente de 14 ch pour atteindre 136 ch tout en conservant une consommation avantageuse de 6,3 litres aux 100 km. Le couple maximal passe de 270 à 340 Nm. Le nouveau modèle E 220 CDI développe une puissance maximale de 170 ch (version belge de 163 ch disponible) et un couple maximal de 400 Nm. En tête du programme de motorisations de la Classe E figurera à compter de la mi-2006 la nouvelle version du huit cylindres essence de la Classe S avec une cylindrée de 5,5 litres et une puissance de 388 ch. La berline accélérera de 0 à 100 km en 5,3 secondes seulement, soit 0,7 secondes de moins que la version E 500 actuelle. Des ateliers de Mercedes-AMG sortira le nouveau modèle E 63 AMG, dont le moteur atmosphérique 8 cylindres en V développe une puissance de 514 ch et un couple maximal de 630 Nm.
